Pour qu'un antibiotique soit actif, il faut :
1°: qu'il pénètre, 2°: qu'il ne soit ni modifié ni détruit (avant d'agir), 3°: qu'il se fixe à une cible.
1° Qu'il pénètre
a/ au niveau du foyer infectieux Un antibiotique ne diffuse pas également dans tous les tissus de l'organisme. Les taux tissulaires sont le plus souvent inconnus parce que difficilement mesurables. - bonne diffusion : phénicoles, cyclines, macrolides, fluoroquinolones. - diffusion médiocre : aminosides, polymyxines, vancomycine. - diffusion moyenne : béta-lactamines. Dans les poumons, les antibiotiques diffusent assez bien. Dans le LCR, la diffusion est limitée puisque l'on retrouve en moyenne le 1/10° des taux sanguins. Pénicilline G, ampicilline et quelques C3G diffusent un peu mieux.
b/ dans la bactérie La paroi des bactéries à Gram positif est relativement perméable à la plupart des antibiotiques. La paroi des bactéries à Gram négatif est en règle générale beaucoup moins perméable à cause de la membrane extérieure. La structure de cette membrane varie selon les espèces expliquant la perméabilité relative des cocci à Gram négatif.
La traversée de la membrane extérieure dépend des caractéristiques de la molécule telles que la taille, la solubilité et sa charge électrique. Ainsi les aminosides sont hydrosolubles et pénètrent par la voie des porines mais ils sont aussi chargés positivement ce qui leur permet de s'introduire en désorganisant la double couche lipidique. La traversée de la membrane cytoplasmique peut se faire par simple diffusion passive ou "emprunter" un système de transport bactérien consommant de l'énergie. Les aminosides utilisent cette dernière technique en se fixant à une protéine associée à une chaîne transporteur d'électron naturellement absente chez les bactéries anaérobies, qui sont toutes résistantes aux aminosides. C'est sans doute par un mécanisme comparable que l'on peut expliquer la résistance des streptocoques - donc du pneumocoque - aux aminosides.
2° - Qu'il ne soit ni modifié ni détruit
a/ dans l'organisme La plupart des antibiotiques ne sont pas modifiés dans l'organisme. Certaines transformations aboutissent d'ailleurs à des formes encore actives. b/ dans la bactérie De nombreuses enzymes codées par le chromosome bactérien ou par des plasmides sont capables de détruire ou de modifier la molécule de façon telle que la fixation à la cible est rendue impossible. Une fois de plus, les bactéries à Gram négatif sont avantagées car la membrane extérieure délimite un espace périplasmique où pourront s'accumuler certaines de ces enzymes.
3°- Qu'il se fixe à une cible
Cibles principales que peuvent atteindre les antibiotiques : - les membranes : extérieure et cytoplasmique - la voie de synthèse du mucopeptide de la paroi - la voie de synthèse des protéines - la voie de synthèse des acides nucléiques
Souvent, l'effet des antibiotiques ne dépend pas que de la fixation à une cible unique. Les béta-lactamines sont des antibiotiques bactériostatiques : l'effet bactéricide que l'on observe tient à l'activation excessive d'un système autolytique normal.
Résistance aux antibiotiques
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L'imperméabilisation concerne la membrane extérieure (pour les bactéries à Gram négatif) ou la membrane cytoplasmique (pour toutes les bactéries). C'est le mécanisme le plus souvent responsable de la résistance naturelle (qui est un caractère propre à l'espèce). Il peut concerner:
- les béta-lactamines
- les cyclines
- les phénicoles
- les macrolides
On peut rencontrer ce mécanisme dans la résistance mutationnelle (béta-lactamines, quinolones, aminosides, phénicoles) ou dans la résistance plasmidique (tétracycline).
L'inactivation
C'est le mécanisme le plus souvent responsable de la résistance plasmidique. Il concerne particulièrement :
- les béta-lactamines : pénicillinases, céphalosporinases hydrolysant la molécule
- les aminosides : transférases qui phosphorylent, acétylent ou adénylent certains sites de la molécule
- les phénicoles : transférase qui acétyle la molécule
On peut rencontrer ce mécanisme dans la résistance mutationnelle : certaines bactéries synthétisent des faibles quantités de béta-lactamases (ce qui suggère une fonction physiologique de ces enzymes dans la vie de la cellule). Une mutation altère le gène de régulation et provoque une synthèse accrue (béta-lactamase "déréprimée).
Modification de la cible
C'est le mécanisme le plus souvent responsable de la résistance mutationnelle. La cible est légèrement modifiée par la substitution d'un acide aminé dans la protéine (s'il s'agit d'une enzyme ou d'une protéine ribosomale) ou la substitution d'un nucléotide (s'il s'agit de l'ARN ribosomal) Il peut concerner :
- les béta-lactamines
- les aminosides
- les macrolides
- les quinolones
On peut rencontrer ce mécanisme dans la résistance plasmidique : dans le cas des macrolides, une méthylase modifie deux nucléotides du ribosome qui perd son affinité pour l'antibiotique. Dans le cas des sulfamides ou du triméthoprime, le plasmide code pour des iso-enzymes qui ne fixent pas ces molécules.
Le support génétique de la résistance aux antibiotiques
La résistance aux antibiotiques est un caractère de la bactérie qui, en tant que tel, s'exprime par la synthèse de protéines.
- dans la résistance naturelle, les protéines codées par le chromosome ont une structure telle qu'elles empêchent la pénétration de l'antibiotique (les membranes sont imperméables, un système de transport est absent) ou l'inactivent (les béta-lactamases chromosomiques). - dans la résistance mutationnelle, une altération du chromosome se traduit par la synthèse de protéines modifiées : les membranes deviennent imperméables, un système de transport n'accepte plus l'antibiotique, la cible (enzyme ou ribosome) ne fixe plus l'antibiotique, un répresseur ne contrôle plus certains gènes (dérépression des béta-lactamases)
- dans la résistance plasmidique, l'acquisition d'une information génétique supplémentaire permet la synthèse de protéines additionnelles dont la présence modifie les membranes ou dont l'activité enzymatique se révèle capable de modifier la cible ou d'inactiver l'antibiotique.
Cette classification traditionnelle ainsi proposée montre qu'en fait les mécanismes de résistance sont identiques. Le plasmide, élément génétique autonome peut aussi, comme le chromosome, subir des mutations. Ainsi sont apparues des béta-lactamases modifiées qui ne sont plus inactivées par certaines béta-lactamines.
Quel peut être le dénominateur commun ?
C'est la transposition. Il existe des gènes dont l'unique vocation est le déplacement : ils ne codent que pour une enzyme qui leur est spécifique, la transposase, qui assure leur migration. Certains éléments transposables sont dupliqués lorsqu'ils se déplacent. Le déplacement peut se faire sur le chromosome, entre chromosome et plasmide, entre plasmides.
Un gène de résistance encadré par deux éléments transposables devient un "module" capable de déplacement et de multiplication. La frontière entre résistance chromosomique et résistance plasmidique devient dès lors plutôt floue ...