Le pembrolizumab en première ligne mieux que la chimiothérapie
L'immunothérapie avec le pembrolizumab, inhibiteur de PD1, agit en première ligne chez les patients atteints de CPNPC avancé, en effet la question est l'immunothérapie avec le pembrolizumab est-il efficace pour le traitement cpnpc avance?
Amélioration significative avec le pembrolizumab
L'immunothérapie avec le pembrolizumab, inhibiteur de PD1, agit comme thérapie de première ligne chez les patients atteints de cpnpc avance et d'expression de PD-L1 ≥ 1 esser que la chimiothérapie standard. Les patients ont vécu en moyenne 4 à 8 mois de plus et ont subi moins d'effets secondaires. C'est le résultat de l'étude ouverte de phase III KEYNOTE 042, que Gilberto Lopes, du Sylvester Comprehensive Cancer Center de l'université de Miami, a présenté en séance plénière lors de la réunion annuelle de l'ASCO de 2018, le 3 juin 2018 à Chicago.
"Le traitement du cancer du poumon non à petites cellules cpnpc avance ou métastatique a évolué très rapidement", a expliqué M. Lopes, "des agents ciblés peuvent être utilisés chez les patients présentant certaines mutations du conducteur, et des agents immunothérapeutiques tels que le pembrolizumab sont efficaces dans un certain nombre de contextes cliniques différents. Le pembrolizumab peut être utilisé seul ou en combinaison avec la chimiothérapie. Par exemple, dans l'essai KEYNOTE-024, chez des patients non traités auparavant atteints de CPNPC métastatique et d'expression PD-L1 ≥, le pembrolizumab en monothérapie était supérieur à 50 chimiothérapies inertes à base de platine.
Pembrolizumab chez les patients
KEYNOTE-042 examine maintenant si le pembrolizumab en tant que traitement de première ligne est supérieur à la chimiothérapie à base de platine inertiel chez les patients présentant une expression de PD-L1 ≥ 1. L'étude de phase 3 a porté sur 1 274 patients non traités auparavant, atteints de CPNPC et d'expression de PD-L1 ≥ 1 qui ne présentaient pas de mutations de l'EGFR et de l'ALK. Sur une base aléatoire, 637 patients ont été traités avec du pembrolizumab (200 mg toutes les trois semaines pendant un maximum de 35 cycles) et 637 patients ont reçu jusqu'à 6 cycles de carboplatine/paclitaxel ou carboplatine/pétrexed. Le paramètre primaire était la survie globale (OS), les paramètres secondaires comprenaient la survie sans progression (PFS), les taux de réponse (ORR) et la tolérabilité.
Lopes a présenté les résultats de la deuxième analyse intermédiaire planifiée avec un suivi médian de 12,8 mois. L'âge médian des patients était de 63 ans, dont environ 70 % d'hommes. Près de 30 patients ont été recrutés en Asie de l'Est. Environ 39 patients souffraient de carcinome épidermoïde, 78 % d'entre eux avaient fumé. Une expression de PD-L1 soit 50 % a été trouvée chez 599 patients, entre 20 chez 818 patients.
Dans le groupe avec l'expression de PD-L1 ≥ 50, la SG a enduré 12,2 mois de chimiothérapie et 20,0 mois de pembrolizumab (rapport de risque 0,69, p = 0,0003). Avec une expression PD-L1 ≥ 20, la OS médiane sous chimiothérapie a porté 13,0 mois, sous pembrolizumab 17,7 mois (HR 0,77, p = 0,002) et avec une expression PD-L1 ≥ 1, elle a porté 12,1 mois avec la chimiothérapie et 16,7 mois avec le pembrolizumab (HR 0,81, p = 0,0018).
PFS était de 50% avec le pembrolizumab à l'expression PD-L1 ≥ médiane 7,1 mois, avec la chimiothérapie 6,4 mois (HR 0,81, p = 0,017), avec l'expression PD-L1 ≥ 20% avec le pembrolizumab 6,2 mois, avec la chimiothérapie 6,6 mois (HR 0,94) et avec l'expression PD-L1 ≥ 1% avec le pembrolizumab 5,4 mois, avec la chimiothérapie 6,5 mois.
Le pembrolizumab est mieux toléré
Les patients du groupe pembrolizumab ont reçu une médiane de 9 doses, ceux du groupe chimiothérapie 6. Des effets indésirables de grade ≥ 3 ont été observés chez 17,8 % des patients recevant du pembrolizumab et 41 % des patients recevant une chimiothérapie. Cependant, comme prévu, les effets indésirables à médiation immunitaire étaient plus fréquents dans le groupe pembrolizumab (27,8 %) que dans le groupe chimiothérapie (7,2 %). La conclusion des auteurs est que le pembrolizumab s'est amélioré de manière significative par rapport à la chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première ligne des patients atteints de cpnpc avance ou métastatique avec l'expression PD-L1 ≥ 1 comme OS. Plus l'expression PD-L1 est forte, plus le pembrolizumab est bénéfique. Dans la PFS, aucun effet clair n'a pu être observé avec le pembrolizumab, c'est pourquoi le comité externe de surveillance des données a recommandé la poursuite de l'étude.
"La Keynote 042 est donc la première étude dont le principal critère d'évaluation OS montre la supériorité du pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie à base de platine chez des patients atteints de CPNPC avancé ou métastatique non traité auparavant, avec une expression PD-L1 ≥ 1%, mais sans mutations de l'EGFR ni translocations de l'ALK", a conclu M. Lopes. Sa conclusion est la suivante : "Ces données confirment le rôle du pembrolizumab en monothérapie comme norme de soins dans le traitement de première ligne des patients atteints de tumeurs exprimant la PD-L1."
L'immunothérapie avec le pembrolizumab, comment fonctionne ?
Discutant Leena Gandhi, du NYU Petter Cancer Center de New York, a souligné que les inhibiteurs de la PD-L1 "ont changé le paysage" mais qu'il reste à savoir quels patients devraient être traités avec ces agents. La distribution de l'expression PD-L1 dans la note-clé 042 a été conforme aux attentes. Cependant, le bon effet du pembrolizumab sur la SE était principalement dû au groupe de patients ayant une expression PD-L1 ≥ 50. Gandhi a soumis les résultats d'un essai selon les directives de l'ASCO pour un résultat significatif dans les essais cliniques. Selon les recommandations de l'ASCO, une amélioration de l'OS de 3,25 à 4 mois et un rapport de danger de 0,76 à 0,08 devraient être atteints dans le cas du carcinome épithélial non plaquettaire, dans le cas du KEYNOTE 042, la HR était de 0,86. Dans le cas du carcinome épidermoïde, une HR de 0,77 à 0,8 devrait être atteinte, dans le KEYNOTE 042, elle était de 0,75. Selon Gandhi aux États-Unis, les coûts sont un facteur supplémentaire : pour un traitement de 12 semaines au pembrolizumab aux États-Unis, ils s'élèvent à 38 000 dollars US, pour le carboplatine/paclitaxel, à 350 dollars US.
Les biomarqueurs jouent un rôle majeur dans le choix de la thérapie. Bien que la détermination de l'expression de la PD-L1 puisse être utilisée pour sélectionner une population de patients qui pourraient bénéficier d'un traitement de première ligne par le pembrolizumab, elle ne peut pas être utilisée pour identifier les patients qui ne bénéficient pas du traitement. En outre, il existe des différences entre les différents tests. La charge de mutation de la tumeur (TMB) comme marqueur pourrait compléter utilement l'expression du marqueur PD-L1. Ensemble, ils auraient un pouvoir prédictif additif. Le perfectionnement des biomarqueurs permettra de mieux prédire à l'avenir quel patient peut bénéficier au mieux de quelle thérapie.
La chimiothérapie seule n'est plus considérée par Gandhi comme la norme de soins dans le traitement de première ligne du CPNPC, mais le pembrolizumab seul n'est pas non plus la norme de soins pour tous les patients.